ההתמודדות עם בעיית ההזדקנות הופכת לאופנתית. לפני תריסר שנים, החיפוש אחר "כדור נגד זקנה" הוגבל להתפתחויות תיאורטיות ולניסויים בבעלי חיים, וכעת כמה מהמועמדים ל"כדורים "מתגנבים לשלב השני או השלישי של הניסויים הקליניים. מתחילת העשור, מספר הניסויים מסוג זה הוכפל, ותקציב הסטארט -אפים לפיתוח שיטות חדשות להתמודדות עם הזדקנות גדל פי שמונה. אך ככל שאנו מתקרבים לאויב, קווי המתאר שלו מטשטשים יותר ויותר. באופן מפתיע, ככל שאנו לומדים יותר את הזקנה כך נוכל לקבוע מהו הגרוע יותר.
קשיים גבוליים
לא משנה איזה מאמר על גרונטולוגיה אתה פותח היום, הוא מתחיל במילים "הזדקנות היא …". התחלה כזו עשויה להיראות מוזרה: מדוע להסביר דברים לכאורה מובנים מאליהם?
עם זאת, אם מסתכלים מקרוב, מסתבר שבין ההגדרות הדומות הרבות, ישנן לא מעט הגדרות חופפות. לכן, כותבי המאמרים מבוטחים מחדש ומההתחלה מסבירים בפירוט מה בדיוק הם הולכים ללמוד, למדוד או לנצח.
העובדה היא שההגדרה האינטואיטיבית של הזדקנות, בה כל אחד מאיתנו משתמש בחיי היומיום, אינה ישימה לחלוטין בניסוי.
בואו נדמיין שהחלטנו למצוא תרופה ל"זקנה ". הגיוני להניח שהתרופה הרצויה צריכה לעזור להבטיח שצעירים לא יזדקנו, כלומר לא יהפכו לאנשים מבוגרים. לכן, יש צורך בעריכת פרוטוקול עבור עוזרת המעבדה, אשר תעקוב אחר האם הופיעו זקנים בין הנבדקים או לא.
נניח שאספנו סקיצה משוערת של הזקן, כפי שאנו רואים אותו: סביר להניח שהאדם הזה הולך בצורה לא טובה ולרוב חולה, אפור שיער וכפוף, עם קמטים וללא שיניים, שוכח הרבה ואינו מסוגל להתרבות.
אבל גם אם עבדנו בזהירות ונקבע את מספר הקמטים שהנבדק חייב לפתח ואת השיניים שהוא חייב לאבד כדי להיחשב זקן, לעוזר המעבדה שלנו יתקלו בהכרח בקשיים. מה עם אלה שאיבדו שיניים, אך שמרו על היציבה המושלמת? ועם אלה שהפכו לאפורים או קירחים בגיל 30?
הבעיה שמחכה לעוזר המעבדה האומלל שלנו אינה נגרמת מהעובדה שהוא או לא עשינו מספיק כדי להגדיר את הזקנה. ישנן שתי נסיבות חשובות נוספות שהופכות את הופעתו של קריטריון כזה לבלתי סביר.
ראשית, הזדקנות, בדומה להתפתחות, שהיא מהווה המשך לה, היא תהליך הדרגתי. שום שינוי בו לא מתרחש בבת אחת: השיניים נושרות בתורן, הכוח הגופני פוחת בהדרגה.
אפילו יכולת ההתרבות, שאפשר למדוד אותה לפי העיקרון "אין / לא", אינה נעלמת בין לילה. לכן, אין גבול ברור בין זקנה לנוער.
שנית, קשישים הם קבוצה מגוונת מאוד. לא משנה איזה פרמטר אנו מתחייבים למדוד, בין אם זה עוצמת אחיזת היד, ריכוז חומרים מסוימים בדם או קבוצה של חיידקים במעי, ההתפשטות בו בקרב קשישים באוכלוסייה תהיה לא פחות, אם לא יותר, מאשר בקרב הצעירים.
עם הגיל, ההתפשטות בערכי הפרמטרים הפיזיולוגיים רק גדלה, כפי שניתן לראות מהדוגמא לריכוז הורמוני בלוטת התריס בדם של קשישים ומאה.
ולזה יש היגיון משלו: מכוניות משומשות מאותו דגם פחות דומות מאצווה טרייה מפס הייצור. לאורך חיים ארוכים, גוף האדם מצליח לשבור ולתקן חלקים בודדים כל כך הרבה פעמים עד שהוא צובר קבוצה ייחודית של "צלקות" מולקולריות ורקמות, שבהן הוא תלוי באיזו עוצמה של איבר זה לאורך זמן.
לכן הערך הממוצע, או ה"נורמה ", שנוכל לחשב עבור קשישים, אינו סביר להעיד ויאפשר לנו להבחין בינהם ומהצעירים באופן מהימן.
זקן ורולטה
לפרדוקס של עוזרת המעבדה האומללה יש פתרון ברור: בואו לא מודדים את מצבו האבסולוטי של האדם - בין אם הוא זקן ובין אם לא זקן - אלא את המהירות שבה הוא עובר ממצב אחד למשנהו, כלומר קצב ההזדקנות..
גם אם איננו יודעים היכן למתוח את הגבול, נוכל למדוד את הקצב הסטטיסטי הממוצע בו מצטברים שינויים הקשורים לגיל, ולנסות לצמצמו - רצוי לאפס.
אבל אז מתעוררת בעיה נוספת: לא כל כך ברור אילו שינויים צריכים להיות במעקב. בין התאים והמולקולות הרבים בגוף, המושפעים בצורה כזו או אחרת מחלוף הזמן, יש צורך לייחד פרמטר אחד, שישמש אינדיקטור לגיל השלישי.
פרמטרים כאלה נקראים סמני גיל ביולוגיים - הוא האמין שבניגוד לגיל הכרונולוגי (דרכון), הם משקפים בצורה מדויקת יותר את מידת ההזדקנות של הגוף.
עם זאת, זוהי משימה לא פשוטה לבודד סמן יחיד המאפשר לשפוט את מצב האורגניזם בכללותו. בשנת 2004, חוקרים מזדקנים הציגו רשימת קריטריונים שסמן כזה חייב לעמוד בהם.
למרות שכולם נראים מוצדקים לחלוטין, כמעט בלתי אפשרי להמציא פרמטר שמספק אותם. נסה זאת בעצמך. לכן, סמן הגיל הביולוגי האידיאלי צריך:
1. היו קלים למדידה. בנוסף, מדידות אלה, מן הסתם, אינן צריכות לפגוע בבריאותו של הנבדק. לכן, זה לא יעזור לקבוע את הגיל בעזרת נתיחה או אפילו ביופסיה של איברים פנימיים, אבל בדיקת דם או גירוד של ריריות מתאימות למדי.
2. חזו את סבירות המוות … לאחר שמצאנו סמן, עלינו איכשהו לאמת אותו, כלומר לוודא שהוא הגיוני. אתה יכול כמובן לראות עד כמה התחזיות שלו מתואמות עם הגיל הכרונולוגי. עם זאת, זה לא מספיק, כי עצם הרעיון של הגיל הביולוגי הוא שהגיל הכרונולוגי אינו משקף במלואו את קצב ההזדקנות האמיתי. המשמעות היא שיש צורך באימות עצמאי כלשהו.
כעת, סיכון המוות מסיבות טבעיות (כלומר מחלות ומצבים פתולוגיים, לא מלחמות ואסונות) משמש כקריטריון עצמאי. זו אחת ההגדרות המודרניות להזדקנות: סיכון גדל למוות.
למרות העובדה שיש הרבה שאלות לגבי ההגדרה הזו (דיברנו עליהן לאחרונה), מדידת הסיכון למוות היא פשוטה למדי - אתה רק צריך לחשב כמה אחוזים בגילאים מסוימים שורדים לשנה הבאה.
לפיכך, סמן הגיל הביולוגי צריך להתאים במידה מסוימת לסבירות המוות. לכן, למשל, שימוש במספר הקמטים בפנים כפי שהוא (ורעיונות מסוג זה כבר עלו) אינו רעיון טוב: אנשים שעובדים הרבה בשמש מקמטים את עורם מהר יותר, אך כמעט אף אחד לא מת ממנה זֶה.
3. היו רלוונטיים לגורמי ההזדקנות הביולוגיים. זוהי בעיה נוספת בהערכת גיל על ידי קמטים: מכיוון שמדובר בהתבטאות חיצונית, היא יכולה להיגרם מסיבות רבות - כשם שמספר השיניים תלוי לא רק בגיל, אלא גם בסוג התזונה, הרגלי הצחצוח והרגיזנות.
אך הגורמים הביולוגיים להזדקנות טמונים עמוק - בכל מובן המילה - וברגע שאנו מחליטים לחשב, למשל, את מספר המוטציות בתאים או את מספר התאים הישנים ברקמות, המדידות שלנו הופכות לטראומטיות הרבה יותר עבור בנושא ולהתחיל לסתור את נקודה 1 ברשימה זו.
4. עבודה על אורגניזמים מודליים, לא רק בני אדם. מכיוון שנקודת המוצא לפיתוח סמני גיל ביולוגיים היא החיפוש אחר "כדור להזדקנות", כדאי לחשוב מיד כיצד יתנהל בניסויים קליניים.
לפני ששחרור גלולה כזו לבני אדם, היא תצטרך להראות את יעילותה בחיות מעבדה - ויהיה נחמד לבדוק את פעולתה לפי אותם קריטריונים, כלומר על פי אותו סמן גיל ביולוגי.
אין סמן אחד שיענה על כל הבקשות הללו כיום.אלה שקל למדוד, כגון סימנים חיצוניים, קשורים לעיתים רחוקות לגורמים בסיסיים להזדקנות. והם, בתורם, דורשים שיטות מדידה יקרות ולעתים קרובות טראומטיות. לבסוף, גם אלה שעומדים בשלושת הקריטריונים הראשונים נכשלים לרוב על הרביעי.
לדוגמה, שעון אפיגנטי הוא קבוצת תוויות ב- DNA הקובעות את מידת הפיתול שלו. הם למדו כיצד למדוד אותם בקלות על ידי לקיחת תאים מהעור או מהדם (אולם לא תמיד הם משקפים את מידת ההזדקנות של רקמות גוף אחרות).
נראה שהם קשורים באמת למידת ההזדקנות ומאפשרים לחזות את הסיכון למות. אך יחד עם זאת, הגיל האפיגנטי של האדם אינו קשור באופן חד משמעי לגילם של חיות המעבדה: עבור כל מין יש לחשב את הסולם שלו להמרת שנים אפיגנטיות לשנים של בני אדם, וזה לא תמיד לינארי - זה לאחרונה התברר, למשל, כי עבור כלבים זה לוגריתמי ולא אחיד.
הגיל האפיגנטי של בני אדם וכלבים קשור באופן לא לינארי: בתחילת החיים, הכלבים מזדקנים בקצב מואץ ביחס לבני אדם, ואז להיפך, בקצב איטי יותר.
לבסוף, הבעיה העיקרית עם סמנים היא שעדיין איננו יודעים אילו מהסיבות הידועות להזדקנות הן החשובות ביותר, ואף חושדות כי סיבה שורשית כזו אינה קיימת. המשמעות היא שכל פרמטר שאנו ממציאים ימדוד את הסיבה שלו, תוך התעלמות מהשאר.
לדוגמה, השעון האפיגנטי נותן מושג לגבי ביצועי התאים, אך אינו אומר דבר על מספר המוטציות ב- DNA שלהם, או על מצב החלבונים שלהם, ועוד יותר על כמות ההורמונים וחומרים מזינים בתוך הדם.
אין זה מפתיע שסמנים מסכימים זה עם זה בצורה גרועה. האחד עובד טוב יותר לילדים, השני למבוגרים, האחד מנבא היטב את הסיכון למות, והשני - את הסיכון לפתח פתולוגיות הקשורות לגיל. התמחות זו מאפשרת לנו לפתור בעיות ספציפיות, אך אינה מקרבת אותנו להבנה מהי הזדקנות וכיצד למדוד אותה.
עקיפת תמרון
אז, אנחנו רוצים לחפש כדור לזקנה, אבל אנחנו לא יודעים מה זה, וגם לא איך למדוד אותו. כדי למצוא דרך לצאת מהמצב הזה, החליטו הגרונטולוגים להסתכל על הבעיה מזווית אחרת.
נניח שאיננו יכולים להגדיר מהי הזדקנות בשום צורה, אך אנו יודעים בדיוק ממה אנשים מתים בדרך כלל. וזה לא זיקנה כשלעצמה, אלא מערכת ספציפית של מחלות הקשורות לגיל: אי ספיקת לב, טרשת עורקים, סרטן, אלצהיימר ופרקינסון, אוסטאופורוזיס, סוכרת, מחלת ריאות חסימתית כרונית וכן הלאה. והם הרבה יותר קלים לאבחון ולעקוב אחריהם.
כך הופיעה פרדיגמת הגרו -מדע, המציעה להתייחס להזדקנות - לפחות ברמת הניסויים הקליניים - כמכלול של מחלות הקשורות לגיל ובכך משרטט קווי מתאר ברורים יותר של אויבנו.
לרעיון זה יש בסיס מדעי ספציפי. כיום, ישנם מספר גורמים מכניים המוכרים רשמית להזדקנות: דלקת, דלדול מאגרי התאים, נזק מולקולרי, שינויים אפיגנטיים, שינוי מטבולי, צבירת חלבונים ותגובת הגוף ללחץ. כולם מעורבים איכשהו בהתפתחות של כל מחלה הקשורה לגיל.
לדוגמה, הופעת הגידולים מתגברת על ידי מתח, מגיבה לחילוף החומרים של הגוף, וגם גורמת לדלקת ברקמות ולפגיעה בתוך התאים, הן ניאופלסטית והן בריאה. לדוגמא, סוכרת מתפתחת על רקע הפרעות מטבוליות ולרוב מלווה בדלקת והצטברות סבכי חלבון.
בנוסף, כל הגורמים המוכרים להזדקנות אינם קיימים בגוף בלבד, אלא מחזקים זה את זה. כתוצאה מדלקת, חילוף החומרים משתנה, מתח מוביל לצבירת חלבונים, ושינויים אפיגנטיים אינם מאפשרים להתרבות תאי גזע.
לפיכך מסתבר שהיררכיה של גורמי ההזדקנות והמוות אינה אנכית, אלא רשת: ישנן סיבות רבות בבת אחת, ואז הן מסתכמות במחלה הקשורה לגיל כזה או אחר (ולרוב יותר מאחת).
כל הגורמים המכניים להזדקנות קשורים זה לזה, ויוצרים לא היררכיה אנכית, אלא רשת.
נראה כי הדרך החוצה ממצב זה כיום היא זו: בואו נחפש תרופה למחלות הקשורות לגיל בנפרד, כי הימצאותם או היעדרם של כל אחת מהן היא סימן שקל למדידה. לאחר מכן ניתן לבדוק את היעילות של תרופות אלו כנגד מחלות אחרות הקשורות לגיל.
ואם יתברר כי כמה שיטות או תרופות הן התרופה הנכונה למספר מחלות בבת אחת, המשמעות היא שהם מסלקים מספר גורמי מוות בבת אחת, כלומר הם נלחמים בזקנה באופן כללי.
אם הגרונטולוגים באמת הולכים לדבוק בשיטה זו, אז כמעט ואין לצפות לתוצאות בדיקה גבוהות של "כדורים לגיל מבוגר". כולן "יתחפשו" לתרופות למחלות שונות הקשורות לגיל, ויכולתן להאריך חיים תהיה תלויה בכמה מטרות הן יכולות לפגוע בו זמנית.
בעקבות זאת, אנו יכולים לדמיין שעצם הרעיון של "כדורים לגיל מבוגר" ו"אנטי אייג'ינג "(ובמקביל המילה האופנתית" אנטי אייג'ינג ") ייעלם מהשיח המדעי: הרי אם להשוות בין זקנה למכלול של מחלות ספציפיות, האם היא קיימת כתופעה עצמאית?
